En busca del esteroide perfecto

Esteroide perfecto

Los productos farmacéuticos (es decir, las drogas) juegan un papel integral en la lucha contra las enfermedades humanas. Para pelear esta batalla de manera más efectiva, los medicamentos generalmente se diseñan para mejorar sus propiedades para combatir enfermedades y minimizar los efectos secundarios adversos asociados con su uso. Un ejemplo clásico de diseño de medicamentos, relacionado con culturistas y atletas, es la creación del derivado sintético de la testosterona, el esteroide anabólico, que se hizo para mejorar los efectos anabólicos de estos compuestos para la construcción de músculos y reducir sus efectos secundarios androgénicos negativos, como como un mayor crecimiento de la próstata y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Aunque el diseño del esteroide anabólico sintético mejoró el perfil anabólico a androgénico en relación con la testosterona, la producción de un esteroide puramente anabólico ha eludido todos los intentos de diseño de fármacos hasta el momento.

Esteroide perfecto

La incapacidad de producir un esteroide exclusivamente anabólico (Esteroide perfecto) generó interés en otra clase de moléculas conocidas como moduladoras selectivas del receptor de andrógenos (SARM), que parecen ser muy buenos candidatos para crear compuestos exclusivamente anabólicos. Además de los moduladores selectivos para el receptor de andrógenos, los receptores de insulina y estrógeno han sido el objetivo más reciente para el diseño de moduladores de receptores selectivos que también poseen un tremendo potencial para activar exclusivamente el anabolismo muscular, con pocos o ningún efecto secundario adverso.

Los SARM tienen propiedades androgénicas bajas con el potencial de ser puramente anabólicos, Esteroide perfecto?

Los SARM son una clase relativamente nueva de compuestos no esteroideos que se unen y activan el receptor de testosterona de una manera considerablemente diferente a la testosterona o los esteroides anabólicos. Es probable que este modo de unión diferente contribuya a la capacidad única de desencadenar preferentemente el anabolismo sobre la androgenicidad.

Aunque los SARM brindan una oportunidad para las moléculas que son puramente anabólicas, ninguna hasta ahora solo estimula el crecimiento muscular anabólico sin producir algunos efectos androgénicos. Sin embargo, se han desarrollado SARM más recientes con niveles relativamente mayores de anabolismo y menos propiedades androgénicas. De hecho, varios SARM han mostrado una proporción de efectos anabólicos a androgénicos superior a 3:1 en relación con la testosterona con una proporción de 1:1.1,2

Además, una investigación reciente de Dalton et al.3 ilustró, en un estudio placebo doble ciego con 120 hombres como sujetos, que la ingestión del SARM llamado GTx-024 mostró una mejora dependiente de la dosis en la masa corporal magra total y la fuerza física sin aumento del tamaño de la próstata. Los investigadores concluyeron que GTx-024 es un SARM biodisponible por vía oral con actividad farmacológica anabólica y androgénica selectiva de tejido. Sin embargo, aunque GTx-024 tiene propiedades androgénicas bajas, también, junto con la mayoría de los otros SARM, se ha demostrado que es inadecuadamente anabólico.

Además del estudio realizado por Dalton et al., otras investigaciones han analizado muchos SARM candidatos en estudios de ensayos clínicos y preclínicos, y han concluido que muchos SARM diferentes inducen aumentos modestos en la masa corporal magra en voluntarios sanos, pero no están ni cerca del ganancias mucho mayores en la masa muscular esquelética reportadas con dosis de alto nivel de esteroides anabólicos. Las modestas ganancias de 1,0 a 1,5 kilogramos de masa libre de grasa con estos SARM durante cuatro a seis semanas deben contrastarse con las ganancias de cinco a siete kilogramos de masa libre de grasa con dosis de 300 y 600 miligramos de enantato de testosterona. Sin embargo, debido a que los SARM se han vuelto cada vez más anabólicos con el tiempo, todavía existe la esperanza de que las futuras generaciones de SARM tengan una mayor potencia y, en última instancia, alcancen el objetivo de ser completamente anabólicos.

Los moduladores selectivos de los receptores de insulina (SIRM) tienen el mayor potencial anabólico

La insulina logra su notable efecto de desarrollo muscular al unirse al receptor de insulina, que activa la síntesis de proteínas de las células musculares y el crecimiento muscular. Sin embargo, así como la testosterona tiene propiedades anabólicas deseadas junto con efectos secundarios no deseados, la insulina también tiene un impacto anabólico deseado en el tejido muscular, junto con varios otros efectos en todo el cuerpo que podría tener un impacto adverso en su salud. De hecho, uno de los efectos secundarios no deseados de la insulina es su capacidad de causar potencialmente la rápida absorción de demasiada glucosa de la sangre.

Aunque la captación de glucosa podría aumentar los niveles de energía dentro de la célula muscular, mejorando el rendimiento muscular y el crecimiento muscular, una captación excesiva de glucosa podría reducir peligrosamente el azúcar en la sangre, causando hipoglucemia. Además, la insulina también estimula la división celular al activar otra vía de señalización conocida como la vía de la proteína quinasa activadora de mitógenos (MAPK).8 La activación de esta vía por parte de la insulina podría causar una división celular excesiva, promoviendo la progresión de ciertos tipos de cáncer.

Estos efectos secundarios potencialmente dañinos asociados con el uso de insulina, junto con las poderosas capacidades anabólicas de la insulina, han llevado a una gran cantidad de investigaciones de diseño de fármacos hacia la activación controlada del receptor de insulina que solo activaría las acciones beneficiosas de construcción muscular de la insulina sin los efectos adversos efectos En consecuencia, se está desarrollando una clase única de medicamentos conocidos como moduladores selectivos de los receptores de insulina (SIRM, por sus siglas en inglés) que, con suerte, solo promoverán el anabolismo muscular y no los efectos secundarios antes mencionados.

Los SaRM activan selectivamente la síntesis de proteínas musculares y la absorción tolerancia de la glucosa

En la búsqueda de compuestos que activen selectivamente la respuesta deseada de la señalización de la insulina, un estudio reciente de Bhaskar et al.10 descubrió una molécula de anticuerpo que tiene actividad similar a SIRM. Mientras probaban rápidamente varios miles de posibles sitios de unión para el receptor de insulina, los autores identificaron una molécula de anticuerpo que se llamó XMetA. Este anticuerpo recién descubierto se une fuertemente al receptor de insulina pero activa específicamente la síntesis de proteínas y la absorción de glucosa en la célula, aunque no con tanta fuerza como la insulina. Más específicamente, XMetA activa selectivamente la vía AKT/mTOR con un efecto máximo que es el 40 por ciento del de la insulina pero, a diferencia de la insulina, no induce la vía MAPK para impulsar la división celular.

En un segundo estudio que analizó posibles candidatos a SIRM, Jensen et al.11 exploraron miles de moléculas pequeñas potenciales para la actividad similar a SIRM y descubrieron el péptido sintético mimético de insulina S597 que inicia selectivamente una respuesta de señalización diferente en relación con la insulina. En este estudio, los investigadores muestran que S597 activa el receptor de insulina, pero no con tanta fuerza como lo hace la insulina. Como resultado de esta menor actividad del receptor de insulina por S597, solo la vía de señalización AKT/mTOR se activa por completo, mientras que la vía MAPK solo se estimula parcialmente.

Los SERM aumentan la testosterona y el crecimiento muscular

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés) son otro grupo de moduladores selectivos de los receptores que se unen al receptor de estrógeno y evitan la interacción con su ligando natural, el estrógeno. A diferencia del estrógeno, que solo activa el receptor de estrógeno, los SERM pueden activar o desactivar el receptor de estrógeno de manera dependiente del tejido. En los tejidos donde la interacción SERM-receptor de estrógeno inactiva el receptor, los SERMS tienen una influencia antiestrógeno.

Originalmente, los atletas y culturistas comenzaron a usar SERM, como Nolvadex o Clomid, por su capacidad antiestrogénica para inactivar el receptor de estrógeno, particularmente durante y después de un ciclo de esteroides anabólicos, que pueden desencadenar niveles anormalmente altos de estrógeno producidos por la conversión de ciertos esteroides anabólicos en estrógeno mediante un proceso conocido como aromatización. Para mitigar la influencia del exceso de estrógeno, que puede provocar efectos secundarios desagradables como la ginecomastia, se usaron SERM para prevenir la activación del receptor de estrógeno por el estrógeno. Después de muchos años usando SERM por sus potentes cualidades antiestrogénicas, quedó claro que los SERM, por medio de su impacto antiestrogénico, no solo inhiben las consecuencias no deseadas del exceso de estrógeno, sino que también aumentan la cantidad de testosterona endógena.SERMs Aumentar la producción de testosterona, pero solo en hombres.

Esteroide perfecto

Exactamente cómo el efecto SERM antiestrogénico aumenta los niveles de testosterona no se caracterizó bien hasta que un grupo de científicos descubrió algunos de los detalles bioquímicos. En este estudio, Mazzarino et al.12 investigaron el impacto de tres SERM diferentes (Nolvadex, Clomid y toremifeno) en los niveles hormonales y de testosterona en cuatro sujetos masculinos y femeninos. Los ocho sujetos recibieron dos dosis de uno de los tres SERM mencionados anteriormente, a 80 miligramos y 100 miligramos con 24 horas de diferencia, y se midieron sus niveles hormonales.

En los cuatro sujetos masculinos, los niveles de testosterona aumentaron significativamente, mientras que las cuatro mujeres no mostraron un aumento en la producción de testosterona. Además, los sujetos masculinos también mostraron un aumento en la hormona luteinizante (LH), que es una hormona producida en la glándula pituitaria anterior que estimula los testículos para producir testosterona. Más importante aún, la producción de LH generalmente disminuye por retroalimentación negativa cuando hay una gran cantidad de testosterona disponible.

Debido a que la testosterona puede aromatizarse en estrógeno, el estrógeno también puede inhibir la LH. Por lo tanto, la interacción de SERM con el receptor de estrógeno en el cerebro evita que el estrógeno se una, lo que elimina la retroalimentación negativa del estrógeno sobre la producción de LH, estimulando así un aumento en la producción de testosterona.

En conclusión, el diseño de moduladores selectivos de receptores de próxima generación para los receptores de testosterona, insulina y estrógeno probablemente proporcionará el primer compuesto exclusivamente anabólico en un futuro cercano, a pesar de la naturaleza compleja de la tarea. Una vez que se crea este extraordinario compuesto, uno no puede evitar preguntarse cuánto impacto tendrá en el culturismo y el deporte. Si bien reforzará el tamaño y la fuerza del culturista o atleta de hoy en día como nunca antes, ninguna droga, por muy bien diseñada que esté, puede fomentar el impulso y la pasión necesaria para ser un campeón, sin importar cuán perfectamente anabólico pueda ser ese compuesto.

Durante la mayor parte de su carrera, Michael Rudolph ha estado absorto en el mundo del ejercicio, ya sea como atleta (jugó fútbol americano universitario en la Universidad de Hofstra), entrenador personal o como científico investigador (obtuvo una licenciatura en Ciencias del Ejercicio en la Universidad de Hofstra y un Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Stony Brook). Después de obtener su doctorado, Michael investigó la biología molecular del ejercicio como becario en la Escuela de Medicina de Harvard y la Universidad de Columbia durante más de ocho años. Esa investigación contribuyó de manera fundamental a comprender la función del increíblemente importante sensor de energía celular AMPK, lo que llevó a numerosas publicaciones en revistas revisadas por pares, incluida la revista Nature. Michael es actualmente un científico que trabaja en el Centro de Biología Estructural de Nueva York y trabaja por contrato para el Departamento de Defensa en un proyecto relacionado con la seguridad nacional.

Esteroide perfecto References:

1. Yin D, Gao W, et al. Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators. J Pharmacol Exp Ther 2003;304, 1334-1340.
2. Hanada K, Furuya K, et al. Bone anabolic effects of S-40503, a novel nonsteroidal selective androgen receptor modulator (SARM), in rat models of osteoporosis. Biol Pharm Bull 2003;26, 1563-1569. Esteroide perfecto
3. Dalton JT, Barnette KG, et al. The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2011;2, 153-161.
4. Narayanan R, Coss CC, et al. Steroidal androgens and nonsteroidal, tissue-selective androgen receptor modulator, S-22, regulate androgen receptor function through distinct genomic and nongenomic signaling pathways. Mol Endocrinol 2008;22, 2448-2465. Esteroide perfecto
5. Edwards JP, West SJ, et al. New nonsteroidal androgen receptor modulators based on 4-(trifluoromethyl)-2(1H)-pyrrolidino[3,2-g] quinolinone. Bioorg Med Chem Lett 1998;8, 745-750.
6. Biolo G, Declan Fleming RY and Wolfe RR. Physiologic hyperinsulinemia stimulates protein synthesis and enhances transport of selected amino acids in human skeletal muscle. J Clin Invest 1995;95, 811-819. Esteroide perfecto
7. Guillet C, Prod’homme M, et al. Impaired anabolic response of muscle protein synthesis is associated with S6K1 dysregulation in elderly humans. Faseb J 2004;18, 1586-1587.
8. Kayali AG, Austin DA and Webster NJ. Stimulation of MAPK cascades by insulin and osmotic shock: lack of an involvement of p38 mitogen-activated protein kinase in glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes 2000;49, 1783-1793.
9. Vigneri R, Squatrito S and Frittitta L. Selective Insulin Receptor Modulators (SIRM): A New Class of Antidiabetes Drugs? Diabetes 2012;61, 984-985.
10. Bhaskar V, Goldfine ID, et al. A fully human, allosteric monoclonal antibody that activates the insulin receptor and improves glycemic control. Diabetes 2012;61, 1263-1271.
11. Jensen M, Palsgaard J, et al. Activation of the insulin receptor (IR) by insulin and a synthetic peptide has different effects on gene expression in IR-transfected L6 myoblasts. Biochem J 2008;412, 435-445.
12. Mazzarino M, Bragano MC, et al. Relevance of the selective oestrogen receptor modulators tamoxifen, toremifene and clomiphene in doping field: endogenous steroids urinary profile after multiple oral doses. Steroids 2011;76, 1400-1406. steroide perfecto